En el siglo XVI recibió La Palma, tras Amberes y Sevilla, el privilegio del comercio con América. El puerto de Santa Cruz de La Palma se convirtió enseguida en uno de los puertos más importantes del Imperio Español.

Esta nueva fuente de riqueza atrajo a su vez a los piratas que atacaban la isla para apropiarse de los tesoros llegados de las Índias. François Leclerc y su grupo de piratas franceses tomaron la ciudad en 1553 robando todo lo transportable y quemando lo que no era posible de transportar. Tras esa catástrofe hubo que reconstruir las casas, iglesias y conventos de la ciudad así como sus fuertes defensivos. Con las nuevas defensas, se pudo rechazar el ataque de Francis Drake de 1585.

El comercio con América también generó otra serie de actividades como los astilleros. Santa Cruz de La Palma atrajo a muchos comerciantes extranjeros, dándole a la localidad un aire internacional. Las calles con nombres extranjeros son aún hoy testigos de esa época. El declive comenzó a mediados del siglo XVII debido a una concesión de 1657 que obligaba a todos los barcos con destino América a registrarse en Tenerife.

En 1778, Carlos III abrió todos los puertos de España al comercio con América, impidiendo que Santa Cruz de La Palma se recuperara de la crisis económica en la que se encontraba inmersa.